Génomique personnelle en cancérologie

Parmi les points en discussion, les applications et les perspectives de la génomique dite personnelle en cancérologie tiennent une place importante. La génomique personnelle, d'une façon générale, est une nouvelle discipline visant à identifier les caractéristiques génétiques d'un individu, évaluer ses risques de développer telle ou telle maladie voire décrire certaines des grandes tendances de son tempérament.

Appliquée à la prévention et à la thérapie dans le domaine du cancer, elle repose sur l'identification, dans le génome d'une personne donnée, de gènes ou groupes de gènes qui ont été observés comme associés à telle ou telle forme de cancer. Elle peut permettre dans ce cas, soit de faire apparaître les risques de développer un cancer, soit de caractériser un cancer une fois diagnostiqué et d'envisager les méthodes les plus adéquates pour le combattre. La cancérologie sait aujourd'hui que les formes de cancer sont très nombreuses. Celles-ci sont souvent de plus ou moins grande gravité en fonction des caractéristiques biologiques du patient individuel. L'étude de son génome permet alors de mettre en évidence les caractères spécifiques de la maladie chez un patient déterminé et d'ajuster au plus près son traitement.

Cette approche du cancer bénéficie aujourd'hui d'une grande faveur, principalement du fait des bons résultats thérapeutiques qu'elle permet souvent. Mais elle a fait l'objet d'un certain nombre de critiques. La première est son coût, qui ne permet pas encore d'en faire une technique généralisable à l'ensemble des populations, même dans les pays bénéficiant d'un niveau de vie relativement élevé. Sur un plan plus théorique, elle suscite les réserves de tous ceux qui s'élèvent contre ce qui a été nommé le déterminisme génétique. Développer un cancer dépend de nombreux paramètres dont on connait encore très mal la combinaison. Tous ne sont pas sous le contrôle du génome. Au niveau de celui-ci, les gènes impliqués sont nombreux, souvent associés et de ce fait ils restent encore mal connus. Mais ces critiques, inhérentes à toute nouvelle perspective thérapeutique, ne doivent pas être considérées comme des freins aux recherches.

Concrètement, la génomique personnelle, en cancérologie comme dans d'autres domaines, suppose l'utilisation de « biopuces ».Les biopuces permettent d’analyser les particularités de l’ADN de n’importe quel individu en caractérisant plus de 600 000 marqueurs génétiques. Il s'agit d'une lamelle de verre sur laquelle ont été fixés des petits fragments d’ADN, appelés « sondes ». Le principe de son fonctionnement repose sur le fait que l’ADN prélevé sur n’importe quel être humain peut être associé à de petits groupes chimiques fluorescents, et découpé en une multitude de fragments. Lorsque l'on dépose l’échantillon d’ADN d’un individu sur la lamelle d’une biopuce, chaque petit fragment se fixe sur la « sonde » qui lui est complémentaire. Comme ils sont pourvus de molécules fluorescentes, ils émettent de la lumière d'une certaine couleur dès qu’ils ont atteint les sondes qui leur sont complémentaires. Or la couleur ou longueur d'onde de la lumière émise dépend de la composition du fragment d’ADN humain concerné. On peut ainsi identifier où se situent les bases azotées (adénine, cytosine, thymine et guanine) dans le génome étudié.

L’ADN peut être très différente, au sein d'une espèce donnée, d'un individu à l'autre. Elle comporte des milliers de site où telle base azotée n'est pas la même que celle de quelqu'un fut-il génétiquement proche. Il s'agit de ce qu’on nomme les polymophismes. Certains polymorphismes de nucléotides peuvent introduire chez telle personne une susceptibilité particulière à telle maladie, ou une légère différence dans le développement de celle-ci. Il en résulte la nécessité, en ce qui concerne particulièrement les cancers, d'avoir des approches personnalisées. Il ne peut s'agir de méthodes généralisables à grande échelle. D'où le coût de l'utilisation des biopuces.

Celui ci a considérablement diminué depuis quelques années, en partie du fait du succès commercial rencontré auprès d'un public américain aisé par de telles analyses, appliquées à toutes sortes de questionnement concernant l'individu et ses possibles descendances. Un certain nombre de firmes commerciales occupent dorénavant ce créneau, en se livrant à une concurrence faisant diminuer les prix...et parfois la rigueur des diagnostics proposés. C'est pourquoi l'utilisation de ces techniques dans le domaine de la thérapeutique, notamment en matière de cancérologie, demande à être encadrée, sinon pilotée, par des institutions publiques, telles que Gustave Roussy en France.

Au sein de cet Institut, l'unité de recherche UMR 981, Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse, rattachée à l'Institut de recherche intégrée en cancérologie à Villejuif, travaille sur 5 grands axes : cancers thoraciques, cancer de la prostate, cancer du sein, cancer colorectal, mélanome ou cancer de la peau.

Pour en savoir plus

* La technique des « puces à ADN » pour identifier des signatures génomiques prédictives
Il s’agit de caractériser un état observé rétrospectivement chez des patients, par l’expression ou non d’un groupe de gènes spécifique de cet état. Une fois ce travail accompli, un simple test ADN chez un nouveau patient peut prédire si oui ou non, ce patient s’oriente vers cet état.
Le point de départ est une observation clinique faite rétrospectivement : des patients atteints de la même pathologie et après un même traitement s’orientent vers un état A (par exemple : bonne réponse au traitement), alors que d’autres patients s’orientent vers un état B (mauvaise réponse au traitement).
Grâce aux échantillons tumoraux conservés au sein des Centres de Ressources Biologiques (CRB), des échantillons de tumeurs des patients, dont on sait a posteriori qu’elles sont du groupe A et du groupe B, sont analysés.
L’ADN des tumeurs est extrait dans le laboratoire de Recherche Translationnelle.
L’expression de tous les gènes contenus dans le génome (44.000 gènes) est quantifiée par une technique à haut débit, capable d’analyser tous les gènes en une seule expérience, au sein de la plate-forme de génomique de l’IGR, dirigée par le Dr Vladimir Lazar.
Chaque gène est exprimé fortement, faiblement ou pas du tout. Cette analyse dite à haut débit, se fait sur des « puces à ADN » : une micropuce sur laquelle il y a 44.000 spots permettant d’accrocher chacun un gène spécifique et de traduire
son expression par un code de couleur. Ainsi, lors de la lecture de la puce, le spot 1 correspondant au gène 1 est soit vert : gène exprimé fortement, soit orange : gène peu exprimé, soit rouge : gène non exprimé.
Parmi les 44.000 gènes étudiés, certains ne vont s’exprimer que dans les tumeurs des patients du groupe A et pas dans celles des patients du groupe B, ou inversement. L’expression différentielle de ces gènes peut alors être caractéristique de l’état A ou de l’état B.
Ce petit nombre de gène peut alors servir de signature génomique caractéristique d’un état (bonne ou mauvaise réponse au traitement).
Pour confirmer cette signature, il faut la tester sur une autre population, indépendante de la première,c’est-à-dire des patients traités dans d’autres hôpitaux. Cette étape permet de confirmer la valeur de la signature génomique.
Une fois cette signature établie et validée rétrospectivement il s’agit de vérifier si elle
peut s’appliquer prospectivement : lorsqu’un nouveau patient se voit diagnostiquer le
cancer étudié, un simple prélèvement de cellules tumorales peut-il permettre de dire, suite à une analyse de l’expression des gènes de la signature génomique, si oui ou non, il faut lui prescrire ce traitement ? La signature génomique devient alors prédictive de la réponse au traitement

* Interview du Dr. Vladimir Lazar (anglais)
Le Dr Lazar est responsable de la Plateforme de génomique de Gustave Roussy

* WIN Session plénière. Programme

13.00-13.25 WELCOME AND OPENING
13.00-13.05 Welcome address
Alexander Eggermont, Cancer Institute Gustave Roussy, Villejuif, France
13.05-13.15 Opening address, chairman WIN Consortium
John Mendelsohn, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
13.15-13.25 How INCa is supporting the development of personalized medicine
Agnes Buzyn, President of INCa, Paris, France13.25-18.00 PLENARY SESSION 1
OMICS ASSAYS THAT SUPPORT PERSONALIZED CLINICAL CARE TODAY
Moderator : Alexander Eggermont, Cancer Institute Gustave Roussy, Villejuif, France
13.25-14.55 Section 1.1 : Genetics and genomics for discovery and for clinical care
13.25-13.45 L1.01 A framework for clinical genome sequencing in cancer
Arul Chinnaiyan, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
13.45-14.05 L1.02 Optimal DNA analyses for discovery research and for making decisions about the treatment of an individual patient.
Levi Garraway, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
14.05-14.25 L1.03 How to pool and analyze genomic data in order to more rapidly develop useful clinical applications
Stephen H. Friend, Sage Bionetworks, Seattle, WA, USA
14.25-14.55 General discussion : Section 1.1
15.20-16.50 Section 1.2 : Technologies for detecting and assessing genetic aberrations
15.20-15.40 L1.04 Evolving technology for genomic cancer medicine
Mark Ross, Illumina, Saffron Walden, UK
15.40-16.00 L1.05 A bioinformatics framework for clinical sequencing
Daniel Rhodes, Life Technologies, Ann Arbor, MI, USA
16.00-16.20 L1.06 Next generation sequencing in the clinic : The first 2200 cases-lessons learned
Gary Palmer, Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA
16.20-16.50 General discussion : Section 1.2
16.50-18.00 Section 1.3 : Proteomics for clinical oncology
16.50-17.10 L1.07 Advancing the use of proteomic studies of tumors and blood to guide optimal clinical care
Christoph Borchers, University of Victoria – Genome BC Proteomics Centre, Victoria, BC,
Canada
17.10-17.30 L1.08 Realizing the promise of personalized cancer therapy by functional protein pathway activation mapping of human tumors
Emanuel F. Petricoin, George Mason University, Manassas, VA, USA
17.30-18.00 General discussion : Section 1.3