Révolution en génétique : théorie du génome central

Le « siècle du génome » succède au « siècle du gène ».

Une rupture épistémologique se prépare. La place du gène est revue sous l’effet des nouveaux résultats produits par les recherches génétiques, conjugués aux avancées conceptuelles proposées par quelques scientifiques audacieux et inventifs. Comme cela fut exposé précédemment, le gène est un concept épistémologique aux contours variables. Aux extrêmes, nous trouvons une Rosine Chandebois qui a fait du gène un mythe scientifique, alors qu’un Richard Dawkins attribue des propriétés quasi-ontologiques aux gènes qui en fin de compte, se servirait des espèces et de l’évolution sélectionnée comme d’un instrument pour se perpétuer et traverser les âges. Ce qui peut ressembler à des billevesées est sur le point d’être balayé par une nouvelle vision qui met au centre non pas le gène mais le génome. Henry Heng, généticien à Détroit, compte parmi les scientifiques les plus critiques à l’encontre du « génocentrisme ». Notamment lorsqu’il pointe le côté systématique des études de séquençage qui fournissent de la « substance génique » servant à nourrir les programmes informatiques afin de livrer des corrélations diverses. Entre un gène et une pathologie, le cancer étant souvent ciblé ; ou entre des similitudes séquentielles et des taxons. Le gène n’est pas le seul déterminant du phénotype. Les régulations épigénétiques et le réseau des protéines interviennent aussi dans le développement de l’organisme, son fonctionnement et son adaptation à des milieux instables. 

L’aventure des gènes pourrait être interprétée avec l’allégorie du type qui cherche ses clés sous le lampadaire parce c’est éclairé. Le gène a représenté ce lampadaire qui a éclairé les recherches dans les deux des champs majeurs en science du vivant, l’ontogenèse et l’évolution, orientant les dispositifs expérimentaux dans une direction séquentielle et statistique, autrement dit, vers la zone épistémologique éclairée par le paradigme génique avec ses variantes. Le but de la science est de livrer un éclairage de plus en plus puissant sur l’objet qu’elle étudie. Or, il semble que le tout génique ait fait son temps, laissant d’autres lampadaires scintiller. C’est dans cet esprit que Heng suggère d’abandonner le génocentrisme, le considérant comme un paradigme obsolète devant laisser la place à d’autres conceptions et notamment celle qu’il propose en centrant le vivant sur le génome et non plus les gènes. Cette approche est plutôt inédite et pourrait bien livrer un éclairage nouveau sur plusieurs phénomènes fondamentaux observés dans le vivant. La spéciation en premier lieu, puis le cancer. La théorie proposée par Heng considère le génome comme un dispositif intégré, fonctionnant comme un réseau global, pouvant être instable au point de générer des espèces nouvelles dans l’écosystème, ou bien de produire des cellules d’une espèce nouvelle au sein d’un organisme, ces cellules formant peu à peu des tumeurs. Cette thèse du cancer comme résultant d’une instabilité chromosomique est du reste partagée par d’autres scientifiques comme Peter Duesberg.

La théorie du « génome central » est clairement explicitée dans un article paru récemment (Heng, Bioessays, 31 : 512-525, 2009), ainsi que par une application de cette théorie à la compréhension des processus cancérogènes (Heng et al., Advances in cancer research, vol 112, 217-254, 2011). L’un des axes de réflexion, c’est la distinction entre micro et macro évolution. Bien que discutée, cette dualité reste pertinente pour rendre compte de deux processus impliqués dans la transformation du vivant. La génération des espèces, autrement dit la spéciation, est considérée comme relevant de la macro évolution. Alors qu’une espèce peut voir certains traits se modifier sans pour autant la modifier en tant qu’espèce. Ce processus, qu’on pense lié à l’adaptation, est désigné comme micro évolution. Les évolutionnistes se sont demandé depuis plus d’un siècle comment se produit la spéciation. Comme une accumulation de petites mutations ou bien en effectuant des sauts. Selon l’option choisie, il y aurait un ou deux mécanismes évolutifs. Et dans la seconde option, l’un de ces mécanismes expliquerait la spéciation. C’est cette orientation qu’a suivie Heng en proposant de considérer le génome et plus précisément, l’ensemble structural qui le porte, c’est-à-dire les chromosomes qui constituent le caryotype. Supposons alors que l’on examine ce qui est sélectionné, en calquant le raisonnement sur celui du gène égoïste. Ce ne seraient plus les gènes qui traverseraient les âges de l’évolution mais les caryotypes. Autrement dit, en usant d’une image, si les gènes sont les pièces d’un lego, l’évolution sélectionne les édifices complets formés par ces pièces. Et parfois, le système est instable si bien que l’édifice s’effrite pour se recomposer en une autre structure très différente, un peu comme si on éclatait avec un marteau une église en lego et que les pièces se réorganisaient pour former un château.

 En langage scientifique, Heng met en avant le réseau génétique qui serait sélectionné et non pas les gènes. Il mentionne à cet effet des expériences sur des facteurs de transcription effectuées sur la bactérie E.coli. Le génome bactérien se dévoile avec une grande plasticité et le réseau de gène se réorganise, conduisant à former des souches dont la croissance reste inchangée. Selon Heng, ces résultats montrent que les gènes en tant qu’individualités déterminantes ne sont pas importants car c’est le réseau qui s’avère prédominant. Mais lorsqu’il s’agit de gène knock-out (KO) étudiés chez la souris, on observe des altérations pouvant être pathologiques ou létales, ce qui s’explique par le rôle central de ces gènes placés au centre du réseau génétique. D’où la déduction apparemment évidente. C’est le réseau génétique qui est naturellement sélectionné au cours de l’évolution. Et c’est ce même réseau qui réciproquement, détermine les phénotypes et par voie de conséquence, les espèces et leur aptitude à se perpétuer.

Second argument placé en avant, l’arbre phylogénétique tel qu’il est construit en utilisant les similitudes observées sur un ensemble de gènes. D’après Heng, la construction de cet arbre n’est pas fiable car la méthode n’est pas appropriée puisqu’elle repose sur la séquence des gènes censés passer les étapes de la sélection et de la spéciation, alors qu’en réalité, le véritable ressort (voire résultat) de l’évolution, c’est le réseau génétique, autrement dit, l’ensemble du génome fonctionnant comme un tout, avec des processus stochastiques et des réorganisations successives. Heng évoque les nouvelles tendances pratiquées en phylogénétique. L’arbre de l’évolution se base non plus sur les gènes mais sur le génome et les différents réseaux génétiques qui en découlent.

L’un des arguments les plus décisifs dans le choix d’un paradigme découle de l’interrogation sur la nature des gènes responsables de la spéciation. La comparaison des génomes humains et simiens montre que seulement 2% des séquences sépareraient les génomes de l’homme et du singe. Or, ce qui devrait être pointé, selon Heng, c’est la structure du caryotype. On observe en effet une différence notable car le chimpanzé possède deux chromosomes en plus de l’homme. D’où la proposition de faire reposer la spéciation sur l’instabilité du génome et non pas sur une accumulation de mutations géniques. D’ailleurs, le gène n’a plus son rôle déterminant dans la théorie du génome central. C’est le réseau génétique qui, subissant des modifications car instable, finit par provoquer des transitions évolutives conduisant aux espèces. Dans un tel cadre théorique, rechercher quels sont les gènes responsables de la spéciation devient secondaire, voire même subsidiaire. Prenons l’exemple de l’anémone de mer Nematostella vectensis. Cet animal ne possède pas une symétrie bilatérale, contrairement aux insectes et aux vertébrés. La divergence entre l’humain et l’anémone est ancienne, 50 millions d’années avant que ne se produise la divergence entre l’homme et les insectes parmi lesquels figure la mouche drosophile, espèce servant de modèle et dont le génome a été plus qu’étudié. L’analyse génétique montre que des gènes humains liés à des pathologies sont partagés avec d’autres espèces et que ces gènes sont présents en plus grand nombre chez l’anémone de mer que chez la mouche, malgré une antériorité dans la divergence. Heng en déduit alors que les gènes ne sont pas les instances déterminantes dans la spéciation.

Ce qui engendre la divergence des espèces, c’est l’instabilité du génome et plus précisément un mécanisme désigné comme shuffling, ce qui signifie redistribution des cartes. Le génome est donc à l’image d’une figure dont chaque gène représente un élément du puzzle. Le « shuffling génomique » se comprend comme la formation d’une nouvelle figure avec les pièces du puzzle. Ainsi s’explique la macroévolution alors que les mutations géniques seraient responsables d’altérations observées au sein de l’espèce. Par exemple la couleur de la peau. Et plus généralement toutes les modifications qu’on observe au sein d’une espèce et qui relèvent aussi de modifications épigénétiques, lesquelles on le sait peuvent se transmettre entre générations et participer aux processus de microévolution. La spéciation serait bien liée à des transformations du caryotype dans 90% des cas, comme l’indique un livre savant de White paru en 1978. En 1993, King offre un avis complémentaire sur la spéciation en signalant que la communauté scientifique est passée à côté de ces transformations caryotypiques censées causer la spéciation. Heng n’hésite pas à conclure que les biologistes se sont fourvoyés en croyant expliquer la vie et l’évolution sur la base d’une accumulation de mécanismes dont la source est le gène.