Covid-19 : le tocilizumab arrive en Guyane. Un essai clinique où tous les patients sont (enfin ?) traités contre l’orage cytokinique ?

Le 11 juillet 2020, l’Inde rappelait ses recommandations dans la prise en charge du coronavirus SARS-CoV-2 : utilisation de l’hydroxychloroquine pour les cas légers et oxygénothérapie associée à des anticoagulants et des corticoïdes (« inexpensive corticosteroids ») pour les cas modérés à sévères[1][2][3]. Les résultats de ce schéma thérapeutique seraient bons[1][2][3]. À cette occasion, les autorités ont rappelé que l’utilisation sans discernement du remdesivir ou du tocilizumab dans les formes modérées et graves de Covid-19 peuvent causer plus de mal que de bien[1]. Rappelons qu’à ces mesures curatives, l’Inde ajoute la prise d’hydroxychloroquine en prophylaxie[4][5].

Le traitement de la réaction sur-inflammatoire, qui peut se déclencher chez des patients covid, semble être une des clefs dans la prise en charge des cas modérés/sévères nécessitant une hospitalisation[6][7][8]. Les corticoïdes (en particulier la dexaméthasone) et le tocilizumab ont des propriétés anti-inflammatoires. Ces médicaments sont donc évoqués depuis des mois[6][7][8].

Dans le cadre d’un essai clinique portant sur le tocilizumab, le professeur Olivier Hermine (Hôpital Necker, Paris) s’est déplacé récemment en Guyane[9][10]. Ce dernier aurait déclaré : « C'est pour cela que l'on a pensé qu'en Guyane où le pic épidémique est arrivé 3 mois après pourrait bénéficier de notre expérience » [9]. On peut lire également : « L’objectif est de montrer que ce qu’on a vu de façon rétrospective sur les patients que nous avons traités en Île-de-France, que la combinaison de corticoïdes et de tocilizumab s’accompagne de zéro événement. Les événements, c’était le passage en réanimation ou le décès. Notre échantillon n’était pas très élevé. L’idée est de mettre en place en Guyane, parce que le pic épidémique a été retardé par rapport à l’Hexagone, un protocole qui compare la déxaméthasone – un traitement que l’on utilise dans le monde entier – et une combinaison tocilizumab et dexaméthasone. » [10].

À cette occasion, il est écrit que pour que le tocilizumab « puisse être proposé, il faut que ce soit dans le cadre d’un essai clinique qui évalue son efficacité et sa toxicité éventuelles » [10]. Est-ce la seule condition pour que cette option thérapeutique soit disponible en Guyane ? Pourtant on se souvient avoir lu : « Depuis mi-avril, ce traitement anti-inflammatoire [le tocilizumab] s’est largement imposé dans les hôpitaux parisiens, qui le prescrivent désormais très souvent à « titre compassionnel » (faute de mieux) » [6][11][12]. Pourquoi ne pas proposer l’usage compassionnel en plus de la dexaméthasone sur les cas sévères pertinents et envisager une étude rétrospective ? Présenter aux Guyanais la disponibilité de ce traitement sous l’angle d’un essai clinique aurait-il pour but de faire une étude mieux classée dans la hiérarchisation de l’EBM (Evidence Based Medecine) qu’une simple étude rétrospective ?[6][13][14] Faudrait-il voir dans cette aide apportée à la Guyane une façon d’inclure des patients dans un essai clinique ?

Dans cette étude, avec deux groupes de patients, il semble qu’il « y aura un groupe à qui on donnera le traitement habituel avec les corticoïdes et l'autre groupe on donnera le traitement habituel, plus les corticoïdes et la nouvelles molécule. » [9]. Pour une maladie qui implique à l’hôpital une composante sur-inflammatoire, proposer un corticoïde à tous les patients de l’étude peut sembler logique, naturel et éthique.

L’essai clinique proposé aux Guyanais s’inscrit dans le cadre du « protocole de traitement du Covid-19 qui s’appelle Corimuno » [10]. Il semble s’agir du programme Corimuno-19 de l’AP-HP qui a fait l’objet d’articles dans la presse suite aux révélations du Canard enchaîné[6][15][16]. Un des reproches majeurs fait à l’AP-HP portait sur la communication autour de ce programme. Cette étude sur le tocilizumab portait sur 129 patients[6][15]. Aujourd’hui on peut lire : « On vient d’obtenir les résultats du travail que nous avons mené les trois derniers mois » [10] et une « des études cliniques menées sur 129 patients à Paris vient de conclure à une amélioration significative de l’état de santé des patients atteint de forme sévère du coronavirus. » [9]. Faut-il y voir de nouveau une communication sur les résultats de l’étude par voie de presse ? On se souvient de l’essai Recovery qui énonçait ses résultats concernant la dexaméthasone par communiqué de presse[7]. À cette occasion, le professeur Timsit (Hôpital Bichat, AP-HP) alertait « sur la nécessité d'attendre la publication de résultats solides […] » [7][17].

Sur l’orage cytokinique, on peut signaler que la composante inflammatoire du Covid-19 (2019-nCoV) a été décrite dans une publication dès le 24 janvier 2020[7][8][18][19]. Il y a 20 ans (avril 2000), la revue Pour la Science parlait déjà des corticoïdes dans la régulation de l’orage de cytokines[20]. Cet article est même proposé par le Vidal en bibliographie sur le choc cytokinique[21]. La dexaméthasone est par exemple incluse depuis juillet 1994[22] dans le protocole HLH-94 de prise en charge de la Lymphohistiocytose hémophagocytaire. Cette maladie implique une « tempête de cytokines »[23].

En ce qui concerne la dexaméthasone, le Professeur Bruno Mégarbane (Chef de service de réanimation à l’hôpital Lariboisière) a déclaré la donner en traitement à tous ses patients[7][8][24], dès le mois de mars 2020[7][8][25].

L’équipe du Professeur Bani Sadr du CHU de Reims était sur l’approche thérapeutique impliquant les corticoïdes pour tous les malades en détresse respiratoire, depuis le 27 mars 2020[6][7][8][26][27][28][29]. Cette démarche s’inscrit dans le prolongement d’une étude chinoise sur la méthylprednisolone dans le traitement du Covid-19, publiée le 13 mars 2020 dans JAMA Internal Medecine[30]. On peut lire : « Le 30 mars, lors de la réunion hebdomadaire de tous les infectiologues de France, le Pr Firouze Bani-Sadr en parle à ses collègues. "J'ai parlé de notre expérience très positive à tous mes collègues avant que les validations scientifiques ne soient faites, explique le Pr Bani-Sadr, car il s'agissait de sauver des vies". Il y a urgence. Si certaines se sont montrés réticentes au départ, beaucoup d'équipes médicales ont fini par adopter ce traitement. » [28] Les résultats de l’équipe de Reims ont été publiés en juillet 2020[31][32], enfin[7][8].

À la lecture des commentaires d’un article[26], on apprend que le Docteur Jean-Philippe Kevorkian (Hôpital Lariboisière, Paris) et ses collègues ont également développé une « intervention thérapeutique [qui] repose sur l'utilisation conjointe d'une corticothérapie, de diurétiques, d'une antibiothérapie et d'un anticoagulant. ». Cette approche lancée apparemment début avril[33] semble être appelée « Cortilix »[34].

Alors que certaines équipes hospitalières employaient, dès fin mars, systématiquement les corticoïdes dans la prise en charge des patients covid en détresse respiratoire, des essais cliniques randomisés étaient lancés à la même période. Par exemple l’essai Recovery[35] au Royaume-Uni et Corimuno-19 en France[36][37][38]. Ces essais randomisés ont pour but d’étudier des traitements, en comparant des groupes de patients les recevant avec des groupes de patients recevant uniquement les soins standard. Ces groupes sont nommés « Standard care »[39] ou « usual hopital care »[39][40] pour l’essai Recovery. Pour l’essai Corimuno-19 on peut lire également « Standard of care »[41] pour l’étude concernant le tocilizumab[42] ou « Best standard of care » pour les études concernant d’autres immunomodulateurs : l’eculizumab[43] et le sarilumab[44]. On trouve également « Best standard of care » pour le projet de transfusion de plasma de patients convalescents[45]. Une nouvelle étude est apparue en juillet : le projet Tocidex visant à comparer la dexaméthasone seule à l’association dexaméthasone/tocilizumab[46]. Dans ce projet le groupe de comparaison correspond à « standard of care (including Dexamethasone) ». On peut toujours s’interroger sur la différence entre « Standard of care » et « Best standard of care ».

Concernant l’étude relative au tocilizumab, sur le descriptif du traitement habituel dans la presse on trouve : « "l'oxygène, les antibiotiques, les anticoagulants..." détaille Olivier Hermine » [6][47] ou « oxygène, antibiotiques » [6][48].

Une partie du projet Recovery concernait l’étude de la dexaméthasone[49][50]. Dans la presse on peut lire comme explication sur cet essai : « 2104 [patients] ont été choisis aléatoirement pour recevoir une dose quotidienne de 6mg de dexamethasone. Leur état a été comparé à 4321 patients qui n’ont reçu aucun médicament particulier, mais prenaient un placebo. » [7][8][51].

Au Royaume-Uni, 4321 patients covid ne semblent pas avoir reçu de soins anti-inflammatoires contre l’orage immunitaire alors que la sur-réaction inflammatoire liée au SARS-CoV-2 était connue. Lorsqu’on lit : « Dans l’essai précédent Corimuno, nous avons inclus 800 patients en même pas un mois. Nous avons essayé plein de molécules anti-inflammatoires. » [10], doit-on conclure que grosso modo la moitié de ces patients n’ont pas reçu de traitement anti-inflammatoire alors qu’ils subissaient un choc cytokinique ?

En plus du projet Corimuno-19, l’AP-HP a également lancé début avril un essai clinique sur la dexaméthasone : le projet Covidicus[51b]. Il s’agit d’un essai clinique randomisé avec groupes placebo, dans lequel 550 patients pourraient être enrôlés[51c][51d]. On peut penser également que, dans cette étude, environ la moitié des patients ne reçoivent pas d’anti-inflammatoire.

On pourrait être tenté de mettre ces éléments en perspective avec la polémique qui a fait suite à l’audition du professeur Didier Raoult devant la commission d’enquête parlementaire. Début juillet, il a été question des taux de décès dans les services de réanimation. On a entendu parler de « faux témoignage »[52][53] ou de « « soin […] passé au second plan » » [52].

En terme d’éthique, on se souvient de la tribune écrite par Gilles Chatellier et Gilles Hayem[54]. On peut y lire « « La médecine fondée sur les preuves ne peut être réduite aux essais randomisés ». Dans les circonstances de la maladie Covid-19, il est difficile de proposer un placebo à des patients en danger, comme l’exigent les études fondées exclusivement sur la randomisation (tirage au sort) […].Comment, dans ce cadre, ne pas comprendre la difficulté de proposer la possibilité d’un placebo, par tirage au sort (randomisation), à des patients suffoquant et promis à la ventilation assistée[…] »[54].

Lorsque les responsables du projet Recovery ont communiqué sur la dexaméthasone en juin, on se souvient également avoir lu : « "La dexaméthasone fait partie de la famille des corticoïdes. (...) En France, on a très rapidement donné très tôt les corticoïdes chez des patients qui avaient la Covid-19 parce que ça diminue l'inflammation au niveau des poumons", a déclaré sur la radio France Inter [le Professeur Karine Lacombe] la cheffe du service des maladies infectieuses de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP). "On sait que c'est un traitement qui marche, on l'a utilisé à grande échelle", a-t-elle ajouté. »[55]. Doit-on conclure que les patients enrôlés dans l’essai clinique portant sur la transfusion de plasma, dont elle est l’investigateur principal[56], ont largement bénéficié de ce type de traitement anti-inflammatoire ? « Best standard of care » ?

Quoi qu’il en soit, les Guyanais peuvent bénéficier du tocilizumab associé à la dexaméthasone dans le cadre d’un essai clinique. À défaut, la dexaméthasone seule sera proposée. La structure de cette étude laisserait-elle penser que le bénéfice du seul tocilizumab dans la prise en charge des cas sévères de Covid-19 serait nettement plus faible que la seule déxaméthasone ? Les résultats du projet Corimuno-19 TOCI se font attendre. Peut-on deviner également dans les grandes lignes ceux du projet Covidicus concernant la dexaméthasone ?

On a pu lire sur France 3  : « 20 % des personnes atteintes par le virus connaissent des complications. » [28]. Selon l’OMS le SARS-CoV-2 entraîne des symptômes graves chez 20 % des malades[57]. L’Inde rappelle les modalités de prise en charge précoce de ce coronavirus par l’hydroxychloroquine pour les 80 % de cas légers[1][2][3].

On lit à la même période : « Il faut rappeler que pour 85 % des patients, le Covid est comme un rhume. Sur les 15 % restant, une grande majorité va guérir avec des mesures symptomatiques. Restent les 5 % qui sont oxygénodépendants. » [10].

Alors ? 20 % ou 5 % ? Prise en charge précoce[58][59] ou rhume ?

Dans la description des pathologies que semble énoncer Olivier Hermine[10], quelle est la place des « patients « au long cours » »[59b] ? Pourquoi l’ « Association Victimes Coronavirus Covid-19 France » a-t-elle été créée[59c] ? Pourquoi lance-t-elle une action en justice avec l’avocat Fabrice Di Vizio[59c] ? Pourquoi 23518 personnes contribuent aux actions collectives en justice « Le droit de soigner & d'être soigné » des avocats Christophe Lèguevaques, Arnaud Durand et Séverine Manna[59d] ?

Le comportement de ce virus en fonction du pays mériterait bien une étude…randomisée ?

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[1]https://www.expresspharma.in/latest-updates/indiscriminate-use-of-remdesivir-tocilizumab-on-covid-patients-can-cause-more-harm-than-good/

[2]https://www.hindustantimes.com/india-news/oxygen-support-anti-coagulants-steroids-mainstay-of-covid-19-therapy-says-govt/story-gyj4gvlz3QuaKMWvZPCoIN.html

[3]https://pib.gov.in/PressReleasePage.aspx?PRID=1637996

[4]https://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=&ved=2ahUKEwjbieLm8N3qAhUqy4UKHaMpBgYQFjAAegQIBBAB&url=https%3A%2F%2Fwww.mohfw.gov.in%2Fpdf%2FClinicalManagementProtocolforCOVID19.pdf&usg=AOvVaw3a5ZVasGL6vjnZIyLc3bRZ

[5]https://www.mohfw.gov.in/pdf/RevisedguidelinesforHomeIsolationofverymildpresymptomaticCOVID19cases10May2020.pdf

[6]https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/le-tocilizumab-serait-prometteur-224876

[7]https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/dexamethasone-contre-le-covid-19-225346

[8]https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/covid-19-et-dexamethasone-un-scoop-225886

[9]https://la1ere.francetvinfo.fr/guyane/ouest-guyanais/saint-laurent-du-maroni/coronavirus-premiers-essais-cliniques-molecule-tocilizumab-auront-lieu-au-centre-hospitalier-saint-laurent-du-maroni-854006.html

[10]https://www.blada.com/boite-aux-lettres/infos-citoyennes/15985-Interview_du_Pr._Olivier_HERMINE.htm

[11]https://www.liberation.fr/france/2020/05/06/tocilizumab-l-essai-clinique-de-l-ap-hp-caviarde-brise-mais-libere_1787566

[12] https://www.patientsacademy.eu/fr/developpement-et-essais-cliniques/usage-compassionnel/

[13]https://sfpt-fr.org/covid19-foire-aux-questions/1267-136-je-ne-sais-pas-comment-simplement-interpr%C3%A9ter-un-article-pr%C3%A9sentant-les-r%C3%A9sultats-d-une-%C3%A9tude-clinique,-pouvez-vous-m-aider

[14]https://www.opimed.org/spip.php?article96

[15]https://www.aphp.fr/contenu/le-tocilizumab-ameliore-significativement-le-pronostic-des-patients-avec-pneumonie-covid

[16]https://www.aphp.fr/contenu/programme-dessais-therapeutiques-corimuno-19-nomination-dun-nouveau-comite-de-surveillance

[17]https://www.lexpress.fr/actualite/sciences/dexamethasone-contre-le-covid-19-attention-a-l-emballement-mediatique-et-politique_2128523.html

[18]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext

[19]https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2930183-5

[20]https://www.pourlascience.fr/sd/biologie-moleculaire/cytokines-et-sensibilite-aux-maladies-4033.php

[21]https://www.vidal.fr/actualites/24612/covid_19_le_role_du_choc_cytokinique_et_les_premieres_pistes_therapeutiques/?fbclid=IwAR1X7qw4RDQTQtL_5mBJrbdATFf7yJ—VtqLprUSC17uW8OMjT2YLAKAyIQ

[22]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3208276/

[23]https://fr.wikipedia.org/wiki/Lymphohistiocytose_h%C3%A9mophagocytaire

[24]https://twitter.com/boutaour/status/1273347875502686216

[25]https://www.europe1.fr/sante/coronavirus-comment-la-dexamethasone-peut-sauver-des-patients-gravement-atteints-3975557

[26]https://francais.medscape.com/voirarticle/3606082

[27]https://france3-regions.francetvinfo.fr/grand-est/marne/reims/sante-infectiologue-virologue-epidemiologiste-role-ces-medecins-face-au-coronavirus-1843444.html

[28]https://france3-regions.francetvinfo.fr/grand-est/marne/reims/coronavirus-chu-reims-sauve-patients-corticoides-1844328.html

[29]https://www.ouest-france.fr/sante/virus/coronavirus/coronavirus-le-chu-de-reims-soigne-des-patients-gravement-atteints-avec-un-corticoide-la-6879757

[30]https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2763184

[31]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7342082/

[32]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7342082/pdf/main.pdf

[33]https://francais.medscape.com/voirarticle/3606125

[34]https://twitter.com/GallandJoris/status/1280467524602167302

[35]https://www.recoverytrial.net/news/first-patients-enrolled-in-new-clinical-trial-of-possible-covid-19-treatments

[36]https://www.aphp.fr/contenu/lap-hp-lance-corimuno-19-une-etude-de-grande-envergure-pour-determiner-lefficacite-des

[37]https://www.aphp.fr/contenu/le-tocilizumab-ameliore-significativement-le-pronostic-des-patients-avec-pneumonie-covid

[38]https://www.aphp.fr/contenu/programme-dessais-therapeutiques-corimuno-19-nomination-dun-nouveau-comite-de-surveillance

[39]https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001113-21/GB

[40]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04381936

[41]https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001246-18/FR#summary

[42]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04331808?term=corimuno-19&draw=4&rank=3

[43]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346797?term=corimuno-19&draw=4&rank=1

[44]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324073?term=corimuno-19&draw=4&rank=2

[45]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345991?term=corimuno-19&draw=4&rank=6

[46]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04476979?term=corimuno-19&draw=5&rank=11

[47]https://www.francetvinfo.fr/sante/maladie/coronavirus/coronavirus-sept-questions-sur-le-tocilizumab-ce-traitement-qui-montre-des-resultats-prometteurs-pour-les-cas-severes_3938523.html

[48]http://www.leparisien.fr/societe/coronavirus-la-piste-du-tocilizumab-pour-soigner-les-cas-graves-27-04-2020-8306649.php

[49]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021436

[50]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2021436?articleTools=true

[51]https://www.huffingtonpost.fr/entry/coronavirus-que-sait-on-de-la-dexamethasone-ce-traitement-qui-reduirait-la-mortalite-du-covid-19_fr_5ee8bda6c5b61111ea61b335

[51b]https://www.aphp.fr/patient-public/dossier-coronavirus-covid-19/covid-19-essais-cliniques-etudes

[51c]https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001457-43/FR

[51d]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04344730?term=covidicus&draw=2&rank=1

[52]https://www.lemonde.fr/sante/article/2020/07/01/l-ap-hp-accuse-didier-raoult-de-faux-temoignage-devant-la-commission-d-enquete-sur-le-covid-19_6044869_1651302.html

[53]https://www.leparisien.fr/societe/covid-19-le-taux-de-mortalite-en-reanimation-estime-entre-25-et-35-a-l-ap-hp-06-07-2020-8348523.php

[54]https://www.lemonde.fr/idees/article/2020/06/18/la-medecine-fondee-sur-les-preuves-ne-peut-etre-reduite-aux-essais-randomises_6043319_3232.html

[55]https://www.sciencesetavenir.fr/sciences/covid-19-la-dexamethasone-deja-utilisee-a-grande-echelle-en-france-selon-une-infectiologue_145235

[56]https://www.aphp.fr/contenu/covid-19-demarrage-de-lessai-clinique-coviplasm-visant-tester-lefficacite-de-la-transfusio-0

[57]https://www.who.int/fr/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/q-a-coronaviruses

[58]https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/la-france-avait-elle-les-moyens-d-224985

[59]https://www.agoravox.fr/tribune-libre/article/l-idee-brillante-que-didier-raoult-225482

[59b]https://www.sciencesetavenir.fr/sante/coronavirus-l-odyssee-sans-fin-des-patients-au-long-cours_145935

[59c]https://association-victimes-coronavirus-france.org/

[59d]https://noublionsrien.fr/

Superbenjamin / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)