L’inflammation est le mal du siècle ; les Covid-19, aigu et chronique, le confirment

 a) En décembre 2019, le monde entier ignorait la circulation d’un terrible virus amené à se propager sur la planète, occasionnant bientôt trois millions de décès, avec un désordre mondial que l’on n’a pas connu depuis 1945. C’est en décembre 2019 que fut publié dans Nature medecine un article passé inaperçu comme la plupart et pourtant s’avérant prémonitoire, alertant non pas sur le virus mais sur un mal du siècle qui ne peut plus être passé sous silence depuis la crise sanitaire du Covid en 2020. Lors des deux dernières décennies, la médecine a fait une découverte ou disons un constat devenu d’une grande importance car il concerne les enjeux de santé publique. Le système immunitaire et les réponses inflammatoires ne sont pas seulement impliqués dans quelques pathologies bien identifiés ; leur dysfonctionnement est constaté pour un nombre conséquent de désordres pathologiques. La liste est étendue, y figurent des maladies cardio-vasculaire chroniques, cardiopathies, ischémies, athérosclérose, pouvant s’amplifier et occasionner des accidents, infarctus, AVC, le diabète de type II, des pathologies rénales, des désordres métaboliques, souvent constatés chez les sujet en surpoids, les pathologies dégénératives, neuronales ou autres, les polyarthrites, ainsi d’autres syndromes causés par une auto-immunité excessive, et last but no least, des maladies chroniques causées par une infection virale mal résolue. Au final, les pathologies associées à une inflammation déficiente et chronique occasionnent plus de la moitié des décès selon les auteurs de cette étude (Furman, 2019). Les revues sur les pathologies inflammatoires se comptent en centaines.

 L’inflammation est un procédé physiologique conservé par l’évolution, permettant de protéger l’organisme contre des agents infectieux, bactéries, parasites, virus, des toxines, des stress de natures diverses, coupures. Ce procédé possède un tropisme, il est localisé sur un tissu, un organe ou alors il est systémique. Lorsque le tropisme est ciblé sur un organe, le syndrome devient typique, par exemple une fatigue chronique en cas de neuro-inflammation, ou alors dans les dermatoses avec des altérations observées sur la peau. Les cliniciens distinguent parfaitement les deux types d’inflammation, aiguë, violente et rapide lorsqu’une perturbation exogène affecte l’organisme, ou chronique, de basse intensité, lorsque des facteurs endogènes stimulent durablement les mécanismes activant une réponse inflammatoire qui le plus souvent, est de basse intensité. Une infection virale ou bactérienne produit une violente inflammation, causant douleurs, fatigue, fièvre, puis se résorbant aussi vite qu’elle est apparue, avec des signaux moléculaires constatés dans les analyses sanguines. Taux de CRP, ferritine, cytokines.

 Pour faire simple, l’inflammation est en quelque sorte le bras armé de l’immunité. Elle permet l’élimination des cellules devenues étrangères ou hostiles à l’organisme, des cellules pouvant être infectées par un virus ou tout simplement être dégradées et dysfonctionnelles, abimées. En amont, le système immunitaire dispose d’une batterie de détecteurs permettant de signaler une anomalie dont l’interprétation par le système immunitaire conduira au déclenchement des réponses inflammatoires et immunitaires, avec les cellules tueuses et les signaux cytokiniques. Lorsqu’un virus infecte un hôte, avec par exemple un ADN simple brin, celui-ci est reconnu par une molécule détectrice spécifique pouvant activer un système relais. Lorsqu’un virus à ARN infecte une cellule (grippe, corona…) la phase de réplication passe par un ARN double brin, lui aussi détecté par un récepteur couplé lui aussi à un système d’activation. La séquence est simple dans son principe. Après détection d’une anomalie et interprétation, une série de signaux cytokiniques sont activés, incluant les interférons dont l’effet est de simuler l’expression de dizaines, voire centaines de gènes. En cascade, les cellules responsables de l’inflammation sont mobilisées. Les deux schémas antiviraux ci-dessous explicitent quelques mécanismes de la réponse innée intervenant en amont de la réponse acquise au cours de laquelle des cellules T et B se divisent pour relayer la réponse immunitaire et inflammatoire et générer une mémoire.

 Anomalie → détection, interprétation → cytokines → réponse inflammatoire

 ADN → GAS → STING → Interféron-I → Cytokines, NF-kB → Cells

 ARNds → TLR3 → TRIF → Interféron-γ → Cytokines→ Th1, macrophages

 L’inflammation est donc une composante essentielle du système immunitaire dont le rôle est de maintenir l’organisme en état de fonctionner, en corrigeant s’il y a lieu toute anomalie pouvant être détectée par les dispositifs adéquats que sont les récepteurs intracellulaires capables de détecter une intrusion virale ou alors les récepteurs membranaires des cellules compétentes, T et B activées dès qu’elles constatent des anomalies à la surface des membranes cellulaires dans les tissus et organes. L’immunité n’est pas réservée aux seules infections. Elle prend en charge des dommages consécutifs à une plaie ou une brulure amenées à cicatriser. L’immunité détecte alors les cellules endommagées et déclenche un processus d’élimination. Elle intervient aussi pour éliminer les cellules mortes après une réponse face à une infection, en détectant les déterminants antigéniques liée aux dommages (DAMPs) après avoir détecté les antigènes des agents pathogènes (PAMPs). Il n’y a en réalité qu’une seule immunité organisée avec le doublet surveillance immunitaire et réponse inflammatoire. Cette immunité se décline alors en plusieurs voies selon le type de dommages, le type de détection, l’interprétation et l’intensité requise avec une dynamique ajustée à la progression de l’infection s’il y a lieu. 

 b) L’immunité est permanente, l’inflammation aussi et du reste, un seuil acceptable d’inflammation est le signe d’un bon état de santé. On peut même concevoir une inflammation asymptomatique. L’inflammation devient pathologique et chronique lorsqu’elle atteint un seuil suffisant pour produire des syndromes chez le sujet. Elle est alors le signe d’une défaillance physiologique qui le plus souvent, passe au travers des analyses, bien que quelques signes aient été observés, par exemple un taux de CRP significatif dans quelques pathologies auto-inflammatoires. Le Covid-long entre dans ce cas de figure. Il échappe aux investigations cliniques. Les imageries cérébrales n’ont pas montré de lésions et signes particuliers. Les cliniciens de l’hôpital de la Timone ont cependant effectué des mesures par tomographie visant à mesurer la consommation de glucose et cette fois, le Covid-long a montré sa signature sous forme d’un désordre métabolique. Ce qui confirme la présence d’une inflammation qui souvent, cause des désordres dans le métabolisme mitochondrial (Guedj, 2021). Et pour le Covid-long, ce désordre se situe au niveau cérébral, ce qui est cohérent avec la fatigue chronique des patients. La cause de cette inflammation reste inconnue bien que la piste auto-immunitaire puisse être envisagée.

 L’auto-immunité consécutive à une infection serait causée par des anticorps possédant des épitopes immunogènes, ou alors des cellules B et T circulantes et identifiées comme immunogènes par le système immunitaire. La science ignore pourquoi et comment ces processus émergent lorsqu’un organisme se met à diriger ses mécanismes inflammatoires contre ses propres composants. Nous pouvons juste constater une immunodéficience caractérisant le système immunitaire dit adaptatif puisque cette déficience devient chronique et durable. Les données cliniques obtenues sur les infections virales et leurs conséquences dévoilent les deux types de déficiences immunitaires lors de la réponse à l’infection puis longtemps après, lorsqu’une auto-inflammation de bas niveau devient la cause de symptômes gênant ou alors invalidants. C’est le cas pour une infection aigüe comme la mononucléose causée par l’herpès mais aussi pour les infections causées par le SARS-CoV-2.

 La pandémie de Covid a placé l’auto-inflammation sous les projecteurs des sciences biologiques avec deux constats. D’abord l’inflammation pré-Covid qui paraît maintenant déterminante dans l’étiologie des formes graves, affectant les sujets présentant des déficiences auto-inflammatoire. Puis l’inflammation post-Covid, causée par une auto-immunité consécutive à la réponse antivirale. L’inflammation chronique se dessine résolument comme le mal du siècle. Elle passe parfois sous les radars des analyses car elle n’a pas une signature cytokinique marquante bien qu’elle soit symptomatique. En revanche, lors d’une inflammation aiguë, les marqueurs explosent dans les analyses et la signature cytokinique est accentuée. Si l’on compare la réponse inflammatoire à une arme biologique, bras armé de l’immunité, utilisée par l’organisme, alors la signature cytokinique représente un langage moléculaire adressé à l’armée des cellules inflammatoire pour mener la guerre immunitaire contre les anomalies et les invasions infectieuses ou toxiques. Ce langage est très élaboré car la réponse doit être adaptée à la complexité de chaque situation. C’est beaucoup complexe qu’un signal hormonal ordinaire comme peut l’être l’adrénaline. Une seule molécule peut activer diverses fonctions, métaboliques, cardiaques, vasculaires, neuronale, pour augmenter la puissance mécanique d’un organisme, puissance nécessaire à la survie, lorsqu’il faut fuir un prédateur notamment.

 Les investigations sur les biomarqueurs et la signature cytokinique n’ont pas donné des résultats convaincants. Tout au plus quelques marqueurs ont été trouvés fréquemment. La protéine C réactive, un classique pour ainsi dire, avec l’IL-6, Il-1β et le TNF-α. Le processus inflammatoire est bien plus complexe et requiert un effort scientifique conséquent (Furman, 2019)

 c) Les sciences médicales et l’immunologie fondamentale devront relever ce défi que représente l’étude des processus immunitaires avec un regard appuyé sur les réponses physiologiques après une infection, ainsi que l’étiologie et l’impact de l’inflammation chronique systémique (SCI). La pandémie de Covid n’a fait que renforcer la nécessité de relever ces défis. Ce défi s’organise autour de trois pôles, (i) comprendre les réactions inflammatoires après une exposition à un agent infectieux, ces réponses étant le plus souvent locales, y compris pour le Covid aggravé qui n’est pas en règle générale causé par un orage cytokinique systémique mais une hyper-inflammation au niveau pulmonaire. (ii) comprendre les facteurs et l’étiologie de l’inflammation systémique chronique dont on sait qu’elle est à la fois un facteur de mauvaise santé et de morbidité accrue et un terrain miné favorisant les déficiences immunitaires face aux agents infectieux. Ce fait ayant largement été constaté et trop peu commenté depuis la pandémie de Covid. (iii) Inversement, un agent infectieux peut conduire vers un état inflammatoire pathologique et durable. Ces faits ont été observés lors d’infections diverses et constatés pour une partie non négligeable des patients infectés par le SARS-CoV-2, même ceux qui ont été affectés par une forme bégnine ou asymptomatique. 

 Bien que l’inflammation chronique puisse recéler de nombreuses zones d’ombres moléculaires, son étiologie est accessible avec les observations par les cliniciens. Les facteurs favorisant ou réduisant ce syndrome sont connus. Voici quelques indications extraites de cette revue sur le SCI (Furman). Ces notes n’incluent pas les déterminants génétiques pouvant influer sur l’étiologie de cette pathologie.

 1 Le grand âge. La sénescence cellulaire produit des composants immunogènes susceptibles de déclencher des détections auto-immunes et donc de produire un état inflammatoire à bas bruit, ce qui fragilise les personnes âgées mais cela, nous le savions depuis des lustres

 2 L’alimentation. Les mauvaises habitudes alimentaires favorisent un état inflammatoire. Sont mis en cause les aliments transformés par l’industrie, l’alcool et toutes ces substances introduites pour altérer le goût, édulcorants, émulsifiants. N’oublions pas que l’inflammation peut aussi être déclenchée par des molécules dont la toxicité est plus ou moins avérée, appartenant à la grande famille des xénobiotiques. En revanche, une alimentation saine réduit les risques inflammatoires

 3 La dysbiose. L’altération du microbiote modifie la perméabilité de la barrière intestinale. Plusieurs facteurs influencent le microbiote, parfois une infection mais aussi et surtout une alimentation non appropriée (comme cela est signalé dans le point 2)

 4 Sédentarité ou exercice. Le mode de vie sédentaire est connu pour favoriser les états pathologiques chroniques et notamment le SCI. En revanche, les sujets pratiquant un exercice physique régulier, sans pour autant être sportifs, sont protégés de cette pathologie. Les scientifiques l’expliquent après avoir noté que le muscle squelettique est aussi un organe endocrine produisant des cytokines et des myokines circulant dans le sang et dont l’effet est de réduire l’inflammation systémique.

 5 Hygiène de vie. Des facteurs environnementaux et sociaux sont aussi suspectés de favoriser l’inflammation chronique. Les polluants atmosphériques sont sur les radars mais aussi d’autres critères comme le mode de vie urbain avec le stress accumulé et le sommeil fortement perturbé. Ce mode de vie moderne est foncièrement différent de la vie à l’ancienne avec le sommeil calé sur les rythmes diurnes. L’homme urbain a perdu le lien avec ses horloges biologiques et le problème ne se résume pas à la qualité du sommeil. La nutrition est aussi impactée à la fois dans la qualité des aliments que le rythme des repas. Nombre de nutritionnistes en sont encore à recommander expressément un copieux déjeuner le matin avant de partir à l’école ou au travail. Si bien que beaucoup mangent le matin des céréales et autres tartines nutéllisées alors qu’ils n’ont pas faim. En fait, deux repas quotidiens suffisent. De plus, le grignotage à toute heure participe aux mauvaises habitudes nutritionnelles. Le foie n’a plus le temps pour se reposer.

 En conclusion, s’il n’y a pas de solution miracle pour se doter d’une immunité robuste et fonctionnelles, pas plus la vitamine D que le régime idéal, en revanche, on connaît un nombre certain de facteurs pouvant altérer l’immunité et causer des pathologies inflammatoires le plus souvent indétectables dans les analyses. On ne peut qu’être consterné par les mesures sanitaires d’enfermement des populations. Pour freiner une épidémie, les autorités causent un problème de santé publique collatéral et massif.

 d) L’étude des défaillances et déficiences immunitaires est d’un grand intérêt, que ce soit pour comprendre l’étiologie des états de santés dégradés que pour expliquer le développement de formes graves après une infection virale. Les défauts de l’immunité causent des dizaines de maladie, certaines ayant une signature cytokinique et cellulaire. Des cliniciens ont sauté sur l’occasion du Covid-19 pour publier une revue faisant le point sur le syndrome d’activation des macrophages (MAS) accompagnée d’un désordre cytokinique et observé dans deux pathologies chroniques caractérisées comme systémique, l’arthrite juvénile idiopathique désignée aussi comme maladie de Still et cette même maladie affectant des adultes, aussi rare qu’elle est invalidante. Chez ces patients, le taux de ferritine est élevé, signe d’un désordre inflammatoire conséquent, avec des douleurs et une fièvre importante. Les patients gravement touchés par le Covid-19 présentent aussi une signature hyperinflammatoire si bien que le syndrome d’activation des macrophages a été pressenti comme une possible signature du Covid aggravé tout en précisant que ce caractère impose des investigations supplémentaires (McGonagle, 2021)

 En fait, aucune pathologie inflammatoire ne ressemble à une autre. Si tel était le cas, il n’y aurait que quelques maladies or il en existe des dizaines, voire des centaines, ce qui conduit l’un des auteurs de l’article mentionné, McGonagle, à proposer un schéma de classification des maladies liées au système immunitaire et/ou inflammatoire, en distinguant d’une part l’immunité inné et l’immunité acquise et en différenciant d’autre part l’auto-immunité de l’auto-inflammation. Le syndrome MAS aurait deux causes, ou bien une perte de fonction dans l’immunité innée, ou bien un gain de fonction dans l’immunité acquise liée aux cellules B + T et plus précisément, aux antigènes détectés par le complexe d’histocompatibilité de classe II (McGonagle). On comprend pourquoi ce genre de travaux concerne de près l’étude du Covid dont l’étiologie passe par ces hypothétiques pertes ou gains de fonction dans les deux classes d’immunité. Tout en notant que l’immunité innée est plus robuste chez les jeunes alors que l’immunité acquise, responsable des formes graves chez les seniors, est plus développée avec l’âge. Etant plus développée, un gain de fonction du système immuno-inflammatoire peut engendrer les désordres constatés pour le Covid et localisés dans les tissus pulmonaires avant de devenir chez certains un désordre systémique. En revanche, les quelques cas de Covid avancé observés chez les très jeunes enfants semblent relever d’une autre étiologie, apparentée à celle de l’arthrite juvénile et sans doute liée à une perte de fonction de l’immunité innée. Ce Covid atteignant de jeunes enfants a également été comparé à la maladie de Kawasaki, elle aussi d’origine inflammatoire. Enfin, des cas de syndrome inflammatoire multisystémique (MIS) ont été observés aux Etats-Unis ces dernières semaines que l’on ne sache s’il existe un lien avec l’épidémie de coronavirus.

 Au final, le SARS-CoV-2 produit un spectre étiologique conduisant à un spectre clinique étendu, autrement dit, il n’y a pas un mais des Covid-19. Ce spectre s’explique par la diversité des réponses immunitaires et inflammatoires, à la fois dans les formes infectieuses se développant après avoir contracté le virus et les formes post-infectieuses causées par une auto-immunité sans que l’on sache exactement quelle en est la cause, sans doute des clones réactifs. Le spectre élargi du Covid reflète le spectre encore plus diversifié des maladies dont l’étiologie se place sur une échelle compliquée avec une prédominance auto-immune ou bien auto-inflammatoire, conformément à la classification proposée par McGonagle. Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour clarifier ce spectre étiologique et clinique provoqué par le SARS-CoV-2, un virus au triple tropisme, voire plus.

 L’inflammation combinée à l’immunité devrait être déclarée cause de santé publique majeure et doit être étudiée en utilisant non seulement les technologies d’analyses mais aussi les modèles théoriques qui semble-t-il, ne sont pas encore à la hauteur de l’enjeu scientifique et le défi que représente la compréhension de ces phénomènes en mobilisant les théories des systèmes ou en les inventant. Notamment la biologie sémantique.

 Furman, D., Campisi, J., Verdin, E. et al. ; Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span ; Nat Med 25, 1822–1832 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

 Guedj, E., Campion, J.Y., Dudouet, P. et al. ; 18F-FDG brain PET hypometabolism in patients with long COVID ; Eur J Nucl Med Mol Imaging (2021). https://doi.org/10.1007/s00259-021-05215-4

 McGonagle, D., Ramanan, A.V. & Bridgewood, C. Immune cartography of macrophage activation syndrome in the COVID-19 era. Nat Rev Rheumatol 17, 145–157 (2021). https://doi.org/10.1038/s41584-020-00571-1