mercredi 12 mai - par Bernard Dugué

Le rôle des rétrovirus ERV dans le développement du long Covid

 Pendant que les médias annoncent l’arrivée des nouveaux variants du coronavirus, les chercheurs s’activent et publient leurs résultats dans les journaux spécialisés et parfois des découvertes plus ou moins inattendues sont publiées. Le Covid chronique commence à être élucidé. L’étude du coronavirus sert de prétexte pour présenter une vue élargie des désordres inflammatoires et immunitaires associés aux mécanismes de rétrotransposition dans le génome humain. 

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 a) Les rétrotransposons

 Depuis des décennies, les virus de type herpès, Epstein-Barr, Ebola et même les coronavirus, sont soupçonnés de produire des désordres neurologiques consécutifs à une infection virale. Par ailleurs, les marqueurs de l’inflammation ont été recherchés et trouvés dans un bon nombre d’affections neurologiques chroniques, souvent caractérisées comme une neurodégénérescence. Des observations récentes ont permis d’enrichir le schéma car si les virus sont en amont du processus, l’inflammation post-virale n’explique pas à elle seule le désordre neurologique. Des mécanismes endogènes participent au désordre inflammatoire et à l’étiologie des désordres neurologiques. Plus généralement, les pathologies dégénératives sont souvent associées à un désordre chromosomique observé avec un marqueur génétique (je préfère employer le mot marqueur car ce qui s’observe dans ces mécanismes complexes peut tout aussi bien être un phénomène en amont, autrement dit la cause, ou bien en aval, autrement dit le résultat). Il existe dans le génome des éléments intercalés de longue taille désignés par l’acronyme LINE-1, appartenant à la famille des rétrotransposons, dont l’activation a été observée en étudiant divers désordres neurologiques ainsi que d’autres pathologies caractérisées comme auto-immunes.

 Les rétrotransposons sont des séquences d’ADN endogènes capables de se déplacer dans le génome et de se multiplier, mais indirectement, en utilisant une copie ARN qui sera ensuite copiée en ADN grâce à une rétrotranscriptase. Ils contiennent des séquences terminales. Les rétrotransposons sont classés en deux catégories, dépendant ou indépendant des LTR. Ces LTR, séquences longues répétitives, sont considérées comme des pseudo-virus ; elles contiennent deux gènes, l’un désigné comme Pol code pour une transcriptase inverse effectuant la copie et une intégrase qui insère cette copie dans le génome. Bref, le système du copier/coller. L’autre désigné comme Gag code pour une protéine de type nucléocapside et sert à véhiculer le morceau d’ARN d’un endroit à un autre. Ces mécanismes sont calqués sur le fonctionnement viral sauf qu’ils ne produisent pas de particules virales en nombre capable de diffuser à l’extérieur des cellules. Les LTR contiennent donc deux types de protéines, le tandem transcriptase intégrase jouant le rôle de fonction et la protéine gag-like servant de protéines structurelle et véhiculaire.

 

 (i) Les rétrotransposons de type LINE-1 sont non autonomes, ne disposant pas des gènes LTR pour se déplacer. Le cancer est plus spécialement concerné par le système de rétrotransposition LINE-1 dont l’activation est associée à des désordres chromosomiques et immunologiques (Zhang, 2020). Les séquences LINE-1 représentent quelque 20% du génome humain, bien plus que la partie dédiée aux gènes. Cela étant, des séquences ouvertes de lecture (ORFs) ont été observées sur ces longues séquences d’ADN dépassant les 6000 paires de bases. Il est donc possible que ces séquences soient lues mais à la faveur de circonstances exceptionnelles, à la manière d’une mémoire ancestrale dont on ne se sert plus mais que l’on peut réactiver. De plus, cette réactivation est susceptible de conduire à des pathologies, en l’occurrence le cancer ainsi que d’autres pathologies souvent associées au vieillissement.

 

 (ii) Il existe un second type de séquences d’ADN répétées et intercalées, capables de se déplacer et s’insérer en utilisant une copie ARN sans être autonomes ; ces séquences sont de petite taille, entre 100 et 700 paires de bases et son désignées comme SINE, autrement dit, avec un S pour small qui remplace le L pour long dans l’acronyme LINE. Ces séquences de contiennent pas les LRT et donc ne sont pas autonomes ; elles présentent quelques similitudes avec les ARN de transferts. Ces petites séquences occupent tout de même quelque 13% du génome et sont classées en trois familles, la plus importante étant la famille Alu ; plus d’un million de copies dans le génome humain. Les séquences Alu sont conservées chez les primates, elles interviennent dans les mécanismes de neurogenèse mais aussi comme marqueurs dans le cancer et quelques maladies d’origine héréditaire.

 

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 (iii) Un troisième type de rétrotransposition a été observé comme une cause ou du moins un marqueur des pathologies neurodégénératives et/ou neuro-inflammatoire, ce mécanisme pouvant alors être activé inopinément par la présence d’une infection virale. Ce mécanisme fait intervenir les rétrovirus endogènes (ERV) contenus en quantité considérable dans le génome mais restant le plus souvent silencieux. Ces séquences rétrovirales occupent quelque 8% du génome humain et leur activation est parfaitement contrôlée chez les sujets ne développant pas des pathologies dégénératives. Contrairement aux séquences intercalées LINE et SINE, les séquences ERV sont autonomes car elles codent pour une rétrotranscriptase et une capside, autrement dit, ces séquences ERV sont apparentées au génome du virus VIH mais ne peuvent pas générer des particules virales. On devrait interpréter ces séquences rétrovirales comme des sortes de fonctions destinées à réguler l’information pour la déplacer, l’archiver, sans sortir du noyau et se propager à d’autres cellules comme le font les particules virales. Le spectre d’intervention des rétrotransposons se dévoile peu à peu (Römer, 2021). Les H-ERVs, LINEs et Alus interviennent dans la régulation de l’expression des gènes à plusieurs niveaux, diversifiant le pool des ARN tout en interférant avec l’information épigénomique en induisant des promotions dans l’expression ainsi que des amplifications. Ces mécanismes permettent de créer une plasticité conséquente dans l’expression du génome. Ils coordonnent également les structures tridimensionnelles formées par les molécules d’ADN. Les pathologies auto-immunes, auto-inflammatoires, les troubles du développement neuronal, les maladies dégénératives du système cerveau, sont associés à un dysfonctionnement de ces régulateurs épigénétiques qui pèsent tout de même quelque 40% du génome humain.

 

 Pour résumer, les séquences intercalées, longues ou courtes, se déplace d’un lieu à un autre du génome, en passant par un transcrit ARN intermédiaire, puis une copie en ADN double brin et une insertion après migration. Ces séquences utilisent les protéines permettant le copier coller sans pour autant les produire, ce qui n’est pas le cas des rétrovirus endogènes qui disposent des gènes pour produire les protéines assurant le copier coller. L’ensemble de ces mécanismes intervient dans la gestion de la mémoire génomique à différents niveau. Le génome est stabilisé lorsque l’organisme fonctionne correctement mais il arrive souvent qu’une instabilité soit produite avec divers facteurs, les plus courants étant l’infection virale et surtout l’âge avancé.

 

 b) Interférences virales ; le SARS-CoV-2 induit HERV

 Les rétrovirus endogènes partagent quelques propriétés avec les virus exogènes. Ces séquences virales endogènes auraient été intégrées par le génome suite à un contact avec des virus ; elles seraient en quelque sorte une banque de données archivées, contrôlés afin qu’elles ne s’éparpillent pas et surtout, qu’elles ne transforment pas la cellule en usine à virion. On pourrait les considérer comme des pseudo-virus ayant perdu des fonctions essentielles. Les séquences ERVs seraient mobilisées dans les mécanismes de protection antivirale, en bloquant la réplication du génome ou en interférant avec les protéines virales. Des virions chimériques pourraient être produits par fusion, par exemple entre la protéine ERV-K et la protéine gag du VIH, ce qui génère des virions défectueux (Römer). Les mécanismes ERV sont constamment en activité mais à très bas niveau. La suractivation de ces mécanismes par la neuroinflammation produit un état critique, créant alors un terrain favorable au développement des pathologies neurodégénératives. On retrouve l’universelle figure de Janus dans des mécanismes épigénétiques pouvant être salutaires lorsqu’ils fonctionnent correctement ou délétères lorsqu’ils s’emballent. Les ERVs ont un effet protecteur ou bien ils s’expriment de manière intempestive sous forme de protéines traduites après une infection virale, dans les lymphocytes, les astrocytes, les cellules sanguines. Les ERVs repérés dans les désordres inflammatoires sont de plusieurs types, H, K, W, E. Ils interfèrent avec les voies de signalisations immunitaires, en activant les récepteurs intracellulaires puis l’interféron et autres cytokines.

 Le coronavirus responsable de la pandémie de 2020 laisse des séquelles chez un tiers des patients hospitalisés. Ces symptômes, désignés comme Covid long ou chroniques, se traduisent par un état cérébral altéré ; plus précisément une encéphalopathie causant une pathologie de type syndrome de fatigue chronique dont la cause est une auto-inflammation neuronale (voir détail dans le paragraphe sur le Covid chronique). Le SARS-CoV-2 utiliserait le nerf olfactif et peut-être le nerf vague pour rejoindre le cerveau dans lequel les neurones et les cellules gliales disposent de la porte d’entrée pour les virions, le récepteur ACE2. Mais il n’est pas neurotropique comme le virus de la polio et n’est retrouvé qu’en infime quantité dans le cerveau. Par le passé, des coronavirus anodins comme le 229 E ou le OC-43 ont été trouvés chez des patients atteints de sclérose en plaques. Ces coronavirus causent de banals rhumes mais peuvent eux aussi emprunter les nerfs olfactif ou vague pour migrer du nasopharynx vers le cerveau. On ne sait pas quel est le rôle mais il a été observé que la sclérose en plaque est associée à un désordre causée par l’activation des rétrotransposons et notamment les rétrovirus endogènes humains H-ERV comme le précise la revue de Christine Römer qui s’avère prémonitoire, incitant les chercheurs à étudier l’activation de ces séquences chez les patients atteints de Covid.

 Un mois après la parution de cette revue consacrée au rétrovirus endogène, des chercheurs italiens viennent de publier des résultats indiquant que le rétrovirus HERV-W est activé chez les patients Covid (Balestrieri, 2021). Sa protéine enveloppe ENV est un marqueur et a été analysée sur des prélèvements de cellules sanguines. Il apparaît notamment que le pourcentage de lymphocytes exprimant HERV-W-ENV est corrélé à la sévérité de la pneumonie ainsi qu’aux autres marqueurs inflammatoires. La présence de ce marqueur est de plus conformée par la détection par RT-PCR de l’ARN transcrit à partir du gène codant pour ENV. Les auteurs de cette étude pensent que cette protéine serait un cofacteur dans l’étiologie du désordre immunitaire et inflammatoire observé chez les patients Covid gravement affectés. Cette protéine W-ENV est par ailleurs connue comme marqueur dans les phénomènes neurotoxiques associés à une neuro-inflammation, par exemple la démyélinisation. Enfin, cette protéine est fonctionnelle et exerce une fonction structurale et véhiculaire, permettant de transporter un élément génomique comme le font toutes les protéines structurales composant les virions exogènes. Les protéines mènent-elles le jeu dans le noyau ?

 

Pour conclure, les cliniciens auraient tout intérêt à étudier la piste des rétrovirus endogènes, soit comme marqueur, soit comme cofacteur dans l’étiologie du long Covid qui désigne le syndrome de fatigue chronique post-infection. Une faible circulation virale peut générer un désordre immunologique conséquent en interférant avec les séquences LINE, Alu ainsi que les rétrovirus endogènes. Le Covid chronique se précise comme une pathologie neurologique du reste déjà observée après l’épidémie de SRAS de 2003 mais peu documentée en raison d’un nombre très restreint de patients affectés. En l’état actuel des connaissances, on ne peut dire si l’activation de ERV, observée pour le Covid aigu, pressentie par mes soins pour le Covid chronique, est un cofacteur ou bien un marqueur signalant un désordre du génome d’origine immunologique (viral) et dont la conséquence est une dégénérescence causée par les réponses inflammatoires.

 

Des observations complémentaires sur une intégration du SARS-CoV-2 par rétrotranscription ont été publiées il y a quelques semaines et complètent les savoirs sur le jeu subtil entre les infections virales et les mécanismes de défense immunitaire. Les découvertes récentes sur les rétrotranspositions ouvrent un champ de recherche immense. Tout en offrant un regard inédit sur la mémoire, l’identité et l’immunité. Je ne peux pas en dire plus. Des avancées théoriques majeures sont en ligne de mire. 

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 Balestieri E. et al. ; Evidence of the pathogenic HERV-W envelope expression in T lymphocytes in association with the respiratory outcome of COVID-19 patients ; EBioMedecine, vol. 66, april, 15, 2021.

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103341

 

 Römer Christine ; Viruses and Endogenous Retroviruses as Roots for Neuroinflammation and Neurodegenerative Diseases  ; Frontiers in Neuroscience ; Vol 15, p. 175, 2021

https://doi.org/10.3389/fnins.2021.648629

 

 Xiao Zhang, Rui Zhang, and Jinpu Yu ; New Understanding of the Relevant Role of LINE-1 Retrotransposition in Human Disease and Immune Modulation ; Front. Cell Dev. Biol., 07 August 2020 |

https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00657

 



15 réactions


  • eau-du-robinet eau-du-robinet 12 mai 21:37

    Bonjour,

    .
    ’’Pour conclure, les cliniciens auraient tout intérêt à étudier la piste des rétrovirus endogènes, soit comme marqueur, soit comme cofacteur dans l’étiologie du long Covid qui désigne le syndrome de fatigue chronique post-infection.’’

    .
    Il sera intéressant de savoir s’il existe un moyen de combattre la fatigue chronique.
    .
    J’ai croisé un grand nombre de gens qui se plainent de fatigue chronique, sachent que cette fatigue peut y avoir différentes causes ...


  • Bernard Dugué Bernard Dugué 13 mai 11:09

    Pour compléter, cette étude réalisée par des chercheurs lyonnais

    Autre info, la protéine HREV-K-ENV est d’origine virale et c’est une protéine transmembranaire qui dispose d’un site furine

    https://www.researchsquare.com/article/rs-301236/v1

    Les patients atteints de COVID-19 peuvent développer une réponse inflammatoire anormale et une lymphopénie, suivies dans certains cas de syndromes d’apparition tardive, souvent de longue durée après la résolution de l’infection initiale par le SRAS-CoV-2. Comme les infections virales peuvent activer les éléments rétroviraux endogènes humains (HERV), nous avons étudié l’effet du SRAS-CoV-2 sur l’expression de HERV-W et de l’enveloppe HERV-K (ENV), connue pour être impliquée dans la pathogenèse immunologique et neurologique des maladies humaines. Nous démontrons ici qu’une exposition initiale au virus SARS-CoV-2 active la transcription précoce HERV-W et K dans les cultures de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains. Moins d’une semaine après la culture primaire des PBMC, seule l’expression de la protéine HERV-W ENV a été détectée dans les cellules lymphoïdes de certains donneurs, bien qu’une infection par SRAS-CoV-2 des PBMC n’ait pas été observée. L’activation de HERV a été reproduite avec un virus inactivé aux UV et avec une protéine de pointe recombinante. Fait intéressant, l’exposition à la protéine SARS-CoV-2 a induit une production significative d’interleukine 6 dans les PBMC, indépendamment de l’expression détectable de HERV. Dans l’ensemble, ces résultats montrent que la protéine virale du SRAS-CoV-2 pourrait induire l’expression de HERV-W ENV dans les lymphocytes de certains individus, soulignant l’importance de traiter davantage les voies moléculaires impliquées, pour comprendre la susceptibilité génétique des patients associée à l’activation de HERV- W et sa pertinence éventuelle pour cibler une intervention thérapeutique dans les syndromes associés au COVID-19.


  • Francis, agnotologue Francis, agnotologue 13 mai 11:20

    Est-ce que toutes ces études tiennent compte ou pas, de l’historique des traitements contre le covid, qui ont été administrés aux malades ?


    • Francis, agnotologue Francis, agnotologue 14 mai 10:19

      @Francis, agnotologue


      Ces études sur ce que les auteurs appellent le « Covid long » tiennent-elles compte ou pas, de l’historique des traitements qui ont été administrés aux malades ?


      C’est amha avis une question essentielle que doit se poser tout scientifique qui s’intéresse au sujet.

       
      En l’absence de données, le « Covid long » doit être considéré comme un concept fourre-tout idéal pour les fabricants d’ignorance.


  • alanhorus alanhorus 13 mai 14:55

    Au microscope electronique à balayage laser double beam on peut voir que le coronavorus est franc maçon

    https://static.lpnt.fr/images/2020/12/17/21121157lpw-21121182-article-jpg_7572632_660x281.jpg


  • Bernard Dugué Bernard Dugué 14 mai 14:52

    Complément d’info. L’hypothèse HERV comme facteur dans le Covid long est confirmée et en voie d’étude par les deux équipes travaillant sur ce sujet, une à Lyon, l’autre mentionnée dans mon article à Rome. Un mail reçu ce jour du Dr C.M. m’a confirmé que HERV-W-ENV est sans doute impliqué dans le Covid long

    Quelques notes complémentaires

    https://www.tradingsat.com/geneuro-CH0308403085/actualites/geneuro-la-biotech-geneuro-veut-percer-a-jour-le-role-d-une-proteine-dans-le-niveau-de-gravite-du-covid-963607.html

    Alors que deux études -une menée par l’université de Rome et l’autre par Geneuro - confirment un lien entre les rétrovirus endogènes humains (une famille de virus étudiée par la biotech suisse) et la gravité des symptômes du Covid-19 chez les patients, Geneuro va lancer un essai clinique (au plus tôt cet été) dans cette indication avec son temelimab, un anticorps monoclonal inhibiteur d’une protéine rétrovirale spécifique (la HERV-W ENV) actuellement à l’étude (en phase 2b) dans la sclérose en plaques. 

    « La présence de la protéine HERV-W ENV dans le sang de patients Covid-19 hospitalisés est une véritable découverte, car cette protéine pro-inflammatoire ne se détecte habituellement que dans certaines pathologies très spécifiques, généralement dans le cerveau des patients. Elle n’a, à ce jour, jamais été observée dans la circulation sanguine à de tels niveaux de concentration, ni exprimée par des lymphocytes T » commente le professeur Claudia Matteucci du département de médecine expérimentale de l’Université de Rome


  • Bernard Dugué Bernard Dugué 14 mai 15:05

    Ici les travaux réalisés à Lyon en prépublication

    https://www.researchsquare.com/article/rs-301236/v1

    Traduction automatique du résumé

    Les patients atteints de COVID-19 peuvent développer une réponse inflammatoire anormale et une lymphopénie, suivies dans certains cas de syndromes d’apparition tardive, souvent de longue durée après la résolution de l’infection initiale par le SRAS-CoV-2. Comme les infections virales peuvent activer les éléments rétroviraux endogènes humains (HERV), nous avons étudié l’effet du SRAS-CoV-2 sur l’expression de HERV-W et de l’enveloppe HERV-K (ENV), connue pour être impliquée dans la pathogenèse immunologique et neurologique des maladies humaines. Nous démontrons ici qu’une exposition initiale au virus SARS-CoV-2 active la transcription précoce HERV-W et K dans les cultures de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains. Moins d’une semaine après la culture primaire des PBMC, seule l’expression de la protéine HERV-W ENV a été détectée dans les cellules lymphoïdes de certains donneurs, bien qu’une infection par SRAS-CoV-2 des PBMC n’ait pas été observée. L’activation de HERV a été reproduite avec un virus inactivé aux UV et avec une protéine de pointe recombinante. Fait intéressant, l’exposition à la protéine SARS-CoV-2 a induit une production significative d’interleukine 6 dans les PBMC, indépendamment de l’expression détectable de HERV. Dans l’ensemble, ces résultats montrent que la protéine virale du SRAS-CoV-2 pourrait induire l’expression de HERV-W ENV dans les lymphocytes de certains individus, soulignant l’importance de traiter davantage les voies moléculaires impliquées, pour comprendre la susceptibilité génétique des patients associée à l’activation de HERV- W et sa pertinence éventuelle pour cibler une intervention thérapeutique dans les syndromes associés au COVID-19.


    • Legestr glaz Legestr glaz 14 mai 15:55

      @Bernard Dugué

      Et si on faisait en sorte de dire aux gens comment renforcer leur immunité ? 

      Parce que c’est bien la faiblesse de cette immunité qui est la cause de décès par SARS-COV2 (ou de virus grippaux). 

      Les chercheurs savent pertinemment pourquoi certaines pathologies amenuisent l’immunité. 

      Les chercheurs savent parfaitement bien que le tissus adipeux (l’hypertrophie et l’hyperplasie) envoie des signaux forts d’inflammation et mobilise une partie du système immunitaire.

      Les chercheurs savent parfaitement bien que l’utilisation du NADPH par la voie des polyols ou des hexosamines, ou des PKC, ne permet plus aux cellules immunitaires d’en trouver. Le système NADPH oxydase est à l’abandon. 

      Alors c’est bien beau de se pencher sur des protéines comme HERV-W ENV mais si on faisait juste un peu de pédagogie envers les gens, il se pourrait qu’ils soient moins malades non ? 

      Parce que l’H2O2 peut flinguer les virus et les coronavirus plus vite que son ombre. A condition de disposer de NADPH. Mais il se trouve qu’un afflux de glucose dans la cellule amène la mise en place de voies oxydatives secondaires qui consomment le NADPH. Et le NADPH est le substrat de la NADPH oxydase. Et sans NADPH oxydase notre immunité part en vrille. 

      A quel moment va t-on éduquer les gens concernant le renforcement de leur immunité ? 


    • Jean Keim Jean Keim 17 mai 08:02

      @Legestr glaz

      Absolument, il s’agit de la prophylaxie.


    • nono le simplet nono le simplet 17 mai 08:34

      @Legestr glaz
      ayant bu par accident une gorgée d’eau oxygénée 130v je confirme que ça nettoie bien les tuyaux ... sinon tu le passes quand ton CAP de biologie ?
      d’après son profil Bernard a un gros bagage en biologie et je lis ses articles sur le sujet avec intérêt même si je ne comprends pas grand chose et ne peux avoir aucun jugement de valeur ...
      par contre tes posts ... hein !!!


    • Francis, agnotologue Francis, agnotologue 17 mai 09:14

      @Legestr glaz
       
       ’’Et si on faisait en sorte de dire aux gens comment renforcer leur immunité ? ’’
       
       La médecine dite scientifique et qui n’est que industrielle, non seulement se moque éperdument de la prévention la vaccination est un mythe lucratif — mais diffame tout ce qui s’y rapporte. Les nombreux trolls sur ce site ne font que ça..
       
       
      « Dans l’avenir nous éliminerons l’âme avec la médecine grâce à des vaccins qui supprimeront la conscience spirituelle » Rudolf Steiner, occultiste autrichien (1861 1925) https://reseauinternational.net/les-nouvelles-de-la-verite-brutale-5/
       
       Science sans conscience, ruine de l’âme ; médecine sans conscience, ruine de l’humanité.
       
       Il faut n’avoir aucune conscience pour persévérer dans l’erreur après ça :
       
       

      Des décès par milliers après la vaccination Covid19



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